Das Institut wurde 1929 zur Erforschung von Kreislaufkrankheiten gegründet. Zum Hintergrund der Entstehung gehört eine Stiftung in beträchtlicher Höhe durch Frau Louise Kerckhoff, eine Deutsch-Amerikanerin, deren verstorbener Ehemann über mehrere Jahre Patient in den Nauheimer Kureinrichtungen war. Zur Erfüllung seiner wissenschaftlichen Aufgaben erhielt das Institut 1932 einen Neubau. Entwurf und Ausführung oblag dem staatlichen Hochbauamt Friedberg mit seiner Außenstelle in Bad Nauheim und dem dort verantwortlichen Architekten August Metzger.

Als Bauplatz wurde eine Stelle südwestlich vor dem Sprudelhof ausgewählt, aber bereits auf der gegenüber gelegenen Usa-Seite und damit im Kernbereich des Kurparkes. Zur östlichen Flußseite sollte eine neue Brücke die Verbindung herstellen, die sich ebenso wie eine teilweise durchgeführte Uferbefestigung durch die Materialgleichheit mit dem Hauptbau als ihm zugehörig ausweist und ebenfalls unter Denkmalschutz zu stellen ist.

Der Hauptbau stellt sich auf seiner zur Usa gelegenen Schauseite als länglicher Baukörper mit zwei Seitenrisaliten von klassizistisch-monumentaler Ordnung dar. Hinter den Risaliten verbirgt sich im Norden eine Gedächtnishalle, die dem Andenken der Stifter und Namensgeber gewidmet ist, im Süden ein großer Hörsaal. Dazwischen spannen Räume für die Verwaltung, ein kleiner Hörsaal und eine Bibliothek, die sich mittlerweile bis in die genannte Gedächtnishalle ausgedehnt hat.

Etwas zurückgesetzt schließt sich dem Hauptbau nördlich ein Seitenflügel mit Laborräumen an, er war in den 1960er Jahren Ausgangspunkt einer um einen kleinen Binnenhof angeordneten Erweiterung. Dieser neue Gebäudeabschnitt, der sich weiter in den Kurpark vorschiebt, ist nicht Teil des Kulturdenkmals.

Das Kerckhoff-Institut ist ein wichtiger Bestandteil der geschichtlichen Entwicklung Nauheims als Kurort, ferner eine zeittypische Architekturerscheinung. Dabei ist bemerkenswert, dass die nach außen so massiv wirkende Werksteinverkleidung aus hellem Muschelkalk eine mit Schwemmsteinen ausgefachte Stahlskelettkonstruktion kaschiert.