Das "Großherzogliche Museum" entstand 1897-1902 an der Stelle des ehemaligen Exerzierhauses (Zeughaus) Ludwigs IX. Es sollte die großherzoglichen Sammlungen aufnehmen, die bis dahin im Schloß untergebracht waren. Seit 1855 bestanden Pläne für einen Museumsbau. Nachdem ein 1892 durchgeführter Wettbewerb keine befriedigenden Ergebnisse brachte, beauftragte Großherzog Ernst Ludwig den gebürtigen Darmstädter Architekten Alfred Messel, der sich in Berlin mit Ideen zur Planung eines "idealen" Museums profiliert hatte. Messels Entwurf für Darmstadt zeigte eine einfache Fassadengliederung mit sparsamer Dekoration. Durch die harmonische Proportionierung der einzelnen Bauteile wurde das Gebäude an die Umgebung angepaßt: an die niedrigen Häuser im Westen und den hohen Theaterbau im Osten. Auf Wunsch des Großherzogs übernahm Messel die Idee zu einem nicht ausgeführten Turmentwurf von Louis Remy de la Fosse für das Schloß im frühen 18. Jahrhundert. Andere Korrekturen führten wohl zur Eingangsgestaltung mit Tympanon, das an den Eingang des früher hier plazierten Exerzierhauses erinnert. Die Anordnung der Innenräume erfolgte nach den Notwendigkeiten der vorhandenen Sammlung. Aufgenommene Idee des Direktors der "Kunst- und Altertumssammlungen" Friedrich Back: Die Schauräume sollten den geschichtlichen Zusammenhang veranschaulichen. So entstanden ein "Romanischer Gang", eine "Gotische Kirche", ein "Mittelalterlicher Hof" ein "Romanischer Hof" und ein Raum für "Römische Altertümer" mit jeweils typischen Architekturelementen wie gotische Fenster oder ein altrömischer Mosaikfußboden, der 1849 bei Vilbel ausgegraben worden war.
Am 27.11.1906 feierliche Eröffnung.
Anfang der 1970er Jahre wurde das im Krieg teilweise zerstörte Gebäude zur Aufnahme der "Sammlung Ströher" um ein Dachgeschoß an der Zeughausstraße aufgestockt: aus dem ursprünglichen Satteldach wurde ein höheres Mansarddach.
Im Außenbereich bewachen zwei Bronzelöwen die Auffahrt vor dem Haupteingang; Heinrich Jobst gestaltete sie 1912, ebenso wie die beiden Fahnenmasten mit reich gearbeiteten Sockeln, die lorbeerkranzhaltende männliche und weibliche Genien tragen. Einige Skulpturen an der Fassade und figürliche Plastiken im Innenraum schuf der Bildhauer Ludwig Habich.
Als Kulturdenkmal nach § 2 Absatz 1 Hessisches Denkmalschutzgesetz aus künstlerischen und städtebaulichen Gründen in das Denkmalverzeichnis des Landes Hessen eingetragen.
