Der klassizistische Kuppelbau, 1822-27 von Georg Moller in exponierter Lage auf der Kuppe des Riedeselberges geplant, war der erste katholische Kirchenbau seit der Reformation in Darmstadt. Nach dem Vorbild des römischen Pantheon mit um ein Fünftel verminderten Gesamtmaßen besticht die klare, auf geometrische Grundformen reduzierte Architektur. Auf einem Kranz von 28 korinthischen Säulen ruht eine Kuppel von 33 Metern Durchmesser mit einer Scheitelöffnung als einziger Lichtquelle. Kolossalnische und Tympanon betonen den Eingang. Ursprünglich geplant war ein Säulenportikus. Die ehemalige Holz-Bohlen-Konstruktion der Kuppel ist beim Wiederaufbau der Kirche 1954/ 55 durch eine Stahlkonstruktion in Anlehnung an Mollers ersten Entwurf ersetzt worden. Die Bauausführung des Mollerschen Entwurfs blieb aus Geldgründen fragmentarisch.

An der fensterlosen Wand im Säulengang befinden sich zwei Grabmäler von Angehörigen der großherzoglichen Familie: im Westen das Grabmal der Großherzogin Mathilde, Gemahlin Ludwigs III. (gest. 1862); Entwurf Professor Klenze, München, 1865; die lebensgroße Figur von Professor Max Ritter von Widmann aus Marmor. Die Pieta des Grabmals des Prinzen Friedrich von Hessen (gest. 1867) schuf Anton Fölix 1873.

Der Widerspruch zwischen Mollerscher aufgeklärter Religionsauffassung und der katholischen Liturgieauffassung führte schon bald zu Um- und Einbauten:

1834 Veränderungen im Innenraum;

1841 akustische Veränderungen, Chor, Kanzel, Oratorium;

1909/10 wird die Kirche von Grund auf renoviert, die Grundausstattung erneuert.

1944 bis auf die Außenmauern zerstört, erfolgt 1951 die Notüberdachung des Rundgangs und eine Überdachung des Altars. 1954 entscheidet man sich für die Stahlkuppel nach Plänen von Clemens Holzmeister (Wien), die 1955 fertiggestellt ist. 1960 entsteht ein Engelmosaik im Hochchor von Clarisse Schrack-Praun. Bei den Renovierungsarbeiten 1975 werden die korinthischen Kapitelle wiederhergestellt und ein Modell für eine künftige Kassettierung der Decke angebracht (Architekten: Rolf Romero und Lothar Willius).