Als "Großherzogliche Landesirrenanstalt" wurde der Gebäudekomplex nach fünfjähriger Bauzeit im Januar 1866 eingeweiht. Initiator des Projekts war der Arzt und Direktor des Landeshospitals Hofheim, Dr. Georg Ludwig, der die von Baurat Stockhausen sowie den Architekten Obenauer und Amelung erstellten Ausführungspläne wesentlich mitbestimmte und auch die Leitung des neuen Krankenhauses übernahm. Vorbild der Anlage war die damals modernste Klinik, die Heil- und Pflegeanstalt Illenau im Großherzogtum Baden. Entsprechend wurden die beiden nach Frauen und Männer getrennten Krankengebäude der aus vier großen, ursprünglich unverbundenenen Bauten bestehenden Klinik im Korridorsystem errichtet.

Sie konnte zunächst 250 Patienten aufnehmen, nach einer westlichen Verlängerung und einer Geschosserhöhung der Krankenflügel zwischen 1875 und 1890 stieg die Zahl der Betten auf 465 an. In dieser Zeit enstanden auch die beiden Isolierhäuser an der Ostseite. Im Jahr 1900 wurde das so genannte Ärztehaus westlich der Ludwigstraße errichtet, in den zwanziger Jahren daneben ein weiteres Wohnhaus für Pflegepersonal. In den fünfziger Jahren fanden im Innern der Gebäude gravierende Umbaumaßnahmen statt, die wenig später wieder rückgängig gemacht wurden. So ist die Anlage des Psychiatrischen Krankenhauses Heppenheim bis auf die notwendigen Modernisierungen im Innern im Wesentlichen unverändert erhalten geblieben.

Der Grundriss der Kernanlage entspricht heute einem E, wobei das Zentrum, auf das der Besucher hingeführt wird, der Verwaltungsbau ist. Wie alle Gebäude in gelbem Sandstein mit roter Sandsteinarchitekturgliederung ausgeführt, war er von Anfang an dreigeschossig und - wie alle andern - mit einem Walmdach versehen. Zentral ein dreiachsiger Risalit mit von Akroterien geschmücktem Dreiecksgiebel, außerdem Portikus mit zweiläufiger Treppe. Vier quadratische Sandsteinstützen tragen hier einen Altan mit Steinbrüstung, die entsprechend der Erdgeschossbrüstung aufwändig gearbeitete Renaissanceornamentik zeigt. Horizontalgliederung des Gebäudes durch Gesimse, die Traufe mit Zahnschnitt, die hochrechteckigen Fenster teilweise mit horizontaler Verdachung und mit durch Kreisornamentik geschmückten Brüstungsfeldern. Das Innere des Gebäudes, das ursprünglich im 1. Obergeschoss u.a. die Wohnung des Direktors beherbergte, ist zwar erneuert, weist aber noch interessante Details wie das gusseiserne Geländer des Treppenhauses und einen original erhaltenen Dachstuhl auf. Hinter dem quergelagerten Verwaltungstrakt erstreckt sich das U-förmige Wirtschaftsgebäude, das nur zweigeschossig war, heute wesentlich erweitert ist. Von diesem zweigen die beiden zweiflügeligen Krankentrakte nach Norden und Süden ab, nach der Erhöhung von 1877 präsentieren sie sich einheitlich dreigeschossig mit vortretenden Eckpavillons, die sich auch an den Westerweitungen von 1883 befinden.

Östlich der E-förmigen Kernanlage liegen zwei identisch ausgeformte Isoliergebäude der ersten Erweiterungsphase, eingeschossig mit Mezzaningeschoss und sieben Fensterachsen, westlich neben der Einfahrt das heutige Pfortenhaus, gegenüber das Kutscherhaus. Zwischen den Isoliergebäuden, die durch Anbauten gestört sind, jüngere Gebäude, u.a. ein schlichter Kapellenbau der fünfziger Jahre mit einem interessanten Farbfenster. Das Gelände um die Gebäude ist parkähnlich angelegt, vor dem Verwaltungsgebäude befindet sich ein Granitfindling mit einer Bronzeplatte, die an den Gründer Dr. Georg Ludwig erinnert.

Das so genannte Ärztehaus ist zweigeschossig mit kräftigem, profiliertem Gurtgesims und zentralem Risalit mit Dreiecksgiebel. Die seitlichen Eingänge in zweigeschossigen Vorbauten.

Die aus mehreren Baukörpern bestehende Sachgesamtheit "Psychiatrische Klinik Heppenheim" ist architektonisch noch deutlich vom Klassizismus der Moller-Schule geprägt. Sie ist aus bau- und medizingeschichtlichen Gründen Kulturdenkmal von besonderer Bedeutung.