Seit dem Jahre 1245 wird in Nieder-Weisel eine Niederlassung (Kommende oder Komturei) des Johanniter-Ordens urkundlich überliefert, die aus einem bereits bestehenden Kloster hervorgegangen sein soll. Die Kommende, die in Nieder-Weisel über beträchtlichen Grundbesitz und auch über das Patronat der Pfarrkirche verfügte, hatte bis 1809 Bestand. Nach der österreichischen Niederlage gegen das napoleonische Frankreich wurden die Besitztümer des Johanniter-Ordens eingezogen. Die Nieder-Weiseler Kommende kam zu Hessen-Darmstadt. Von dem Großherzogtum erwarb sie 1811 der Freiherr von Wiesenhütten. Er faßte die in den Jahrhunderten zuvor den Bauern aus Nieder-Weisel überlassenen landwirtschaftlichen Anbaugebiete in einem einzigen großen Pachthof zusammen, was vielen Einwohnern des Ortes die Existenzgrundlage entzog. Eine Wandlung zum Besseren trat erst wieder ein, als es einem Zusammenschluß Nieder-Weiseler Bauern 1861 gelang, den Grundbesitz der ehemaligen Kommende käuflich an sich zu bringen. Deren Gebäude überließ Hessen-Darmstadt 1868 als neuerlicher vorübergehender Eigentümer der inzwischen bestehenden genossenschaftlichen Vereinigung der Johanniter, die sich der Krankenpflege als Fortsetzung der traditionellen Aufgabe des alten Ritterordens widmete. Zu diesem Zweck richteten die Johanniter 1870 in dem ehemaligen Herrenhaus der Kommende ein Krankenhaus ein, retteten aber auch die zum Stall umgenutzte Kirche vor weiterem Verfall.

Das Hofgut der Nieder-Weiseler Johanniterkommende erstreckte sich als eigens eingefriedeter Bereich südlich vor dem geschlossenen Dorf. Er bleibt trotz teilweiser Aufsiedlung, Aufgabe des formal angelegten Kommendegartens und Zerstörung so wichtiger Gebäude wie die der Zehntscheune durch Parzellenzuschnitt und Wegeführung im gegenwärtigen Ortsbild noch nachvollziehbar und wurde deshalb insgesamt in den denkmalgeschützten Ensemblebereich Nieder-Weisels einbezogen. Als einzelne Kulturdenkmäler bleiben das schon angesprochene, zum Krankenhaus umgenutzte ehemalige Herrenhaus von 1780 mit einer winkelförmigen Erweiterung von 1913 sowie die Kirche der Kommende zu schützen. Besonders hinzuweisen ist auf die beiden Gebäude Johanniterstraße 1 (nur das Gerätehaus) und 5: Sie gehen zumindest in ihrem Grundriss auf den bereits in der Mitte des 19. Jahrhunderts nachgewiesenen Gebäudebestand zurück und könnten noch aus dem 18. Jahrhundert stammen.

Die Kirche wurde als zweigeschossiges Gebäude konzipiert. Direkt über der dreischiffigen und vier Joche langen Kirchenhalle des Erdgeschosses lag ein Krankensaal. Kreisrunde Öffnungen in den Gewölben über dem Erdgeschoß ermöglichten den Kranken, dem Gottesdienstgeschehen unmittelbar beizuwohnen. Ähnlichkeiten mit der Ilbenstädter Klosterkirche des 12. Jahrhunderts lassen die Nieder-Weiseler Johanniter-Kirche im Zusammenhang einer örtlichen romanischen Bautradition erscheinen. Verwandte Bezüge betreffen sowohl Details wie den Wechsel von quadratischen Pfeilern zu runden Säulen, beide mit Runddiensten, als auch grundlegendere Dispositionen wie die westliche Vorhalle oder die verbindenden Gänge zwischen den östlichen Apsiden. Die hallenförmige Konzeption der Nieder-Weiseler Kirche, die spitz zulaufenden Gurtbögen der schmaleren Seitenschiffe weisen den Bau als dem 13. Jahrhundert zugehörig aus. Als Entstehungszeit können die Jahre um die erste urkundliche Erwähnung der Kommende 1245 angenommenen werden. Das Obergeschoß mit dem geplanten Krankensaal blieb zunächst unvollendet, mit Flachdecke auf Holzstützen wurde es im 16. Jahrhundert vervollständigt. Offenbar nicht so hoch wie ursprünglich vorgesehen, denn der geplante aber nicht ausgeführte Triumphbogen der noch im 13. Jahrhundert begonnenen Apsis des Obergeschosses würde sich mit der Balkenlage über dem Krankensaal überschneiden.